Emmy Noether Nachwuchsgruppe - Die Rolle Hirn-sezernierter Alarmine als Mediatoren immunologischer Komorbiditäten nach Schlaganfall
- Projektleiter: Prof. Dr. Arthur Liesz
- Einrichtung: Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung
- Förderung: 2016 bis 2022
Die periphere Immunantwort ist ein Schlüsselelement der beobachteten systemischen Effekte nach einem Schlaganfall. Die subakute Immunsuppression ist ein prominentes Phänomen in der Kaskade peripherer Immunveränderungen. Allerdings haben Arbeiten des Antragstellers und Anderer in den letzten Jahren aufzeigen können, dass im Gegensatz die Akutphase nach einem Schlaganfall von einer massiven pro-inflammatorischen Immunantwort geprägt ist und in der chronischen Phase eine anhaltende systemische Inflammation besteht. Diese Beobachtungen haben zu dem aktuellen Konzept einer multiphasischen Immunantwort nach Schlaganfall geführt. Wir konnten in einer kürzlich publizierten Arbeit nachweisen, dass nach der Ischämie sezernierte Alarmine (pro-inflammatorische Mediatoren aus nekrotischen Zellen) Schlüsselmoleküle in der Initiierung dieser immunologischen Kaskade sind. Immunologische Mechanismen tragen wesentlich zur Mortalität und Morbidität von Schlaganfall-Patienten bei. Die Zielsetzung dieses Projektes ist es die Rolle von Alarminen als übergeordnete Mediatoren immun-vermittelter Schlaganfall-Komorbiditäten in den einzelnen Phasen der inflammatorischen Kaskade nach einer ischämischen Hirnschädigung zu untersuchen. Hierbei werden wir folgende spezielle Aspekte analysieren: 1) die komplexen Verhaltensänderungen in der Akutphase nach Schlaganfall, die als cytokine-induced sickness behavior (Krankheitsverhalten) zusammengefasst werden können, als Folge eines Alarmin-vermittelten Zytokin-Sturms. 2) der schnelle Wechsel von Immunaktivierung zu -suppression in der subakuten Phase aufgrund eines Caspase-1-abhängigen pyroptotischen Zelltodes adaptiver Immunzellen und Ursache der Infektanfälligkeit nach Schlaganfall. 3) die beschleunigte Atheroprogression in der chronischen Phase nach Schlaganfall durch die anhaltende inflammatorische Antwort aufgrund einer chronischen Störung der peripheren Immunhomöostase. Dieses Projekt verfolgt das Ziel die Rolle von Mediatoren an der Auslösung der beschriebenen kritischen Schlaganfall-Komorbiditäten - Krankheitsverhalten, Immunsuppression und Atherosklerose - in den relevanten zeitlichen Phasen nach Schlaganfall zu untersuchen. Wir werden hierbei die Mechanismen der Krankheitsentstehung sowie potentielle therapeutische Zielmoleküle und Therapieansätze erforschen. Ein besseres Verständnis der zu untersuchenden Pathomechanismen hat eine direkte translationale Relevanz und wird die Entwicklung möglicher Therapeutika für immunologische Komorbiditäten von Schlaganfall-Patienten ermöglichen. Die drei Schlaganfall-Komorbiditäten im Fokus dieses Projektes tragen zu einem wesentlichen Teil der Morbidität von Schlaganfall-Patienten bei und haben möglichweise einen gemeinsamen übergeordneten Auslöser: die Ausschüttung pro-inflammatorischer Alarmine aus dem ischämischen Gehirn.
Quelle: GEPRIS (Text), Universitätsklinikum (Bildnachweis)