Neue Pharmakologische Angriffspunkte zur Therapie des hepatozellulären Karzinoms

von Dr. Constanze Herrmanns und PD Dr. Susanne Mühlich

Vermindertes Tumorwachstum und Invasivität durch MyoferlinAusschaltung in murinen Lebertumor (LT)-Zellen. LT-Zellen wurden aus Mäusen isoliert und mit Kontroll-siRNA (ctrl) und Myoferlin-siRNA (siMYOF) transfiziert und die Proliferation (links), Invasion (Mitte) und Knockdown-Effizienz (rechts) bestimmt.

Rückgang des Tumorvolumens in HCC-Xenograft-tragenden Nacktmäusen nach MKL1/2-Ausschaltung mittels MKL1 und -2 siRNAs. Nach Etablierung von HCC-Xenografts wurden die Nacktmäuse 3x pro Woche durch systemische Injektion von 15 ug MKL1 und -2 siRNAs, komplexiert mit Polyethylenimin (PEI), behandelt.

Das hepatozelluläre Karzinom (Leberkarzinom) ist die am häufigsten vorkommende Art von Leberkrebs und der fünfthäufigste Krebs weltweit (Jemal et al., 2011 und He et al., 2015). Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms ist seit den 1980er Jahren signifikant steigend und daher mittlerweile auch die zweithäufigste Todesursache durch Krebs weltweit (Jemal et al., 2011 und Ferlay et al., 2015). Trotz der starken Verbreitung und der somit bedeutenden Rolle dieser Krebsart für die Forschung sind die zugrunde liegenden Mechanismen und die Entstehung des Leberkarzinoms auf molekularer Ebene weitgehend ungeklärt und bisher nur wenige molekulare Zielstrukturen zur therapeutischen Intervention identifiziert worden. Ziel des durch die Münchener Universitätsgesellschaft geförderten Forschungsprojektes war es, neue therapeutische Möglichkeiten für das hepatozelluläre Karzinom zu entwickeln. Es konnte gezeigt werden, dass der transkriptionelle Koaktivator Megakaryoblastic Leukemia 1 (MKL1) eine essentielle Rolle für die Tumorentstehung spielt, da ein Ausschalten von MKL1 zu einer vollständigen Inhibition des Tumorwachstums in HCC-Xenograft-tragenden Nacktmäusen führt (Abbildung rechts). In dem geförderten Forschungsvorhaben wurde durch ein DNA Screening das neue MKL1-abhängige Zielgen Myoferlin (MYOF) identifiziert, das für die tumorigenen Eigenschaften von HCC-Zellen verantwortlich ist. Es konnte belegt werden, dass die Ausschaltung von MYOF ex vivo zu einer signifikanten Hemmung des Wachstums von Maus-Lebertumorzellen führt (Abbildung links), das invasive Verhalten dieser Lebertumorzellen stark abnimmt und somit das Eindringen von Tumorzellen in benachbartes Gewebe unterbleibt (Abbildung rechts). Im Rahmen des geförderten Projektes wurde demnach Myoferlin als neues MKL1-abhängiges Zielgen identifiziert und dieses konnte als neue Zielstruktur für die Therapie des hepatozellulären Karzinoms validiert werden.

Quelle: Jahresbericht Münchner Universitätsgesellschaft 2017