Medizinische Fakultät
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Neuartige RNA-Moleküle in der Alzheimer-Demenz

von Prof. Dr. Dr. Johanna Scheuermann

Die Alzheimer-Demenz

Schematische Zeichnung einer long non-coding RNA (lncRNA)

Die Alzheimer-Demenz ist eine schwere Erkrankung, die das Leben von Patienten und Angehörigen stark belastet. Sie entwickelt sich zu einer der größten medizinischen, sozialen und volkswirtschaftlichen Herausforderungen, ohne dass bisher ausreichend wirksame Therapien verfügbar wären. Die molekulare Ursache von Alzheimer besteht in pathologischen Ablagerungen von Eiweißstoffen im Hirngewebe, die zu Degeneration und Absterben von Nervenzellen führen und damit das Gehirn schädigen.

Mikroglia-Fresszellen in der Alzheimer-Demenz

Mikroglia-Zellen sind die Immunzellen des Gehirns: Sie phagozytieren („fressen“) überflüssiges Material und entsorgen tote Zellen. Bei der Alzheimer-Demenz spielen sie eine ambivalente Rolle: Einerseits können Mikroglia-Zellen die Alzheimer-typischen Eiweißablagerungen beseitigen und damit die Krankheit eindämmen. Andererseits rufen sie bei „Eiweißüberladung“ eine starke Immunantwort hervor, die das Hirngewebe schädigt und so die Erkrankung verschlimmert. Mikroglia sind aufgrund dieser beiden Eigenschaften international in das Zentrum der Demenzforschung gerückt.

Long non-coding RNAs als neuentdeckte biologische Funktionsträger

Bei der Alzheimer-Demenz kommt es durch die Ablagerung schädlicher Eiweiß-Plaques zum Absterben von Nervenzellen. Links ein gesundes neuronales Netzwerk, rechts sterbende Neurone.

Long non-coding RNAs (lncRNAs) sind eine erst vor wenigen Jahren entdeckte Klasse von Molekülen, die eine Vielzahl von Prozessen regulieren, besonders im Gehirn. In den letzten Jahren wurden spektakuläre Fortschritte in diesem sehr jungen Feld gemacht, jedoch sind die meisten der mehreren Tausend lncRNAs noch völlig uncharakterisiert und ihre Funktionen kaum verstanden. Es wird daher vermutet, dass ihre weitere Erforschung und die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen hochinteressant für die Entwicklung neuer Therapieansätze sein wird.

Können lncRNAs die Funktion von Mikroglia-Zellen beeinflussen?

Phagozytose-Aktivität von Mikroglia-Zellen in Kultur. Mikroglia sind in grün markiert, die Reste toter Neurone in rot. In Abwesenheit von Phin (links) nehmen Mikroglia diesen Abfall im Vergleich mit Kontrollzellen (rechts) vermehrt auf (Pfeile).

Da lncRNAs in den letzten Jahren als Regulatoren sehr vielfältiger Prozesse in Erscheinung getreten sind, stand die Frage im Raum, ob sie auch die Aktivität von Mikroglia kontrollieren. Als eine der ersten Forschungsgruppen überhaupt – begann das Team um Prof. Dr. Dr. Scheuermann, lncRNAs in Mikroglia funktionell zu untersuchen. Dabei stieß man auf eine bisher uncharakterisierte lncRNA, die die Phagozytose-Aktivität von Mikroglia hemmt und die „Phin“ getauft wurde.

Die lncRNA Phin drosselt den Appetit von Mikroglia-Zellen

Phagozytose-Aktivität von Mikroglia-Zellen auf Hirnpräparaten von Alzheimer-Mäusen. Mikroglia sind grün markiert, diffuse Eiweißablagerungen weiß und kompakte Plaques rot. In Abwesenheit von Phin (links) entfernen Mikroglia insbesondere die toxischen diffusen Eiweiße (Pfeilköpfe) effizienter als Kontrollzellen (rechts). Übrig bleiben die kompakten und weniger schädlichen Kerne dieser Plaques (Pfeil).

Zunächst wurden kultivierten Mikroglia-Zellen die Reste absterbender Neurone „serviert“. Im gesunden Gehirn entsorgen Mikroglia solchen Abfall schnellstmöglich. Interessanterweise fraßen Mikroglia, in denen mit genetischen Methoden die Menge von Phin reduziert worden war, mehr dieser toten Neurone. Sie wurden also effizienter als unter normalen Bedingungen. Es stellte sich die Frage, ob dieser Effekt auch im Kontext von Alzheimer auftritt. Also wurde Mikroglia auf Hirnpräparate von Alzheimer-Mäusen gesetzt, die die typischen Plaques enthielten. Es war faszinierend zu sehen, dass auch hier eine gesteigerte Phagozytose-Aktivität eintrat: Mikroglia, die Phin nicht besaßen, wanderten schneller zu den Plaques und fraßen mehr Eiweiß als Kontrollzellen.

Phin als therapeutisches Angriffsziel in der Alzheimer-Therapie?

In einem von der Münchener Universitätsgesellschaft geförderten Forschungsprojekt wurde näher untersucht, welche Rolle Phin im Gehirn spielen könnte. Phin scheint also die Phagozytose-Aktivität von Mikroglia zu hemmen. Sollte sich dieser Effekt auch in der lebenden Maus beobachten lassen, wäre Phin ein hochinteressantes Target in der Therapie der Alzheimer-Demenz: Durch Reduktion von Phin im Gehirn könnte man den Appetit von Mikroglia steigern, um schädliche Eiweiße vermehrt zu entsorgen und damit möglicherweise die Schwere und das Fortschreiten der Erkrankung abzuschwächen.

Quelle: Jahresbericht Münchner Universitätsgesellschaft 2017