Kleine Verwandlung – großer Effekt

19. Juni 2019

Für einen, aus Sicht des Krebses, optimalen Metastasierungsprozess verwandeln sich manche Zellen des Ersttumors in ganz bestimmter Weise – aber nur ein bisschen. Herausgefunden hat das ein deutsch-chinesisches Forscherteam von der LMU und der Jiao Tong Universität in Shanghai.

Meist sterben Krebspatienten nicht an ihrem ursprünglichen Tumor in einem bestimmten Organ. Zur tödlichen Bedrohung erwächst der Tumor erst, wenn einzelne Tumorzellen sich aus dem Ersttumor lösen, durch den Körper wandern und sich beispielsweise in Leber, Lungen, Knochen oder Gehirn ansiedeln und das dortige Gewebe durch die Bildung von Metastasen zerstören. Für einen, aus Sicht des Krebses, optimalen Metastasierungsprozess verwandeln sich manche Zellen des Ersttumors in ganz bestimmter Weise – aber nur ein bisschen. Herausgefunden hat das ein deutsch-chinesisches Forscherteam um Prof. Olivier Gires von der Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde des Klinikums der LMU München, Privat-Dozent Sebastian Kobold von der Abteilung für Klinische Pharmakologie am Klinikum der LMU und Prof. Hongxia Wang von der onkologischen Abteilung des Krankenhauses der Jiao Tong Universität in Shanghai, China. Die Studie wurde jetzt im Fachblatt Science Advances veröffentlicht.

Um langfristig Therapien gegen die Metastasierung zu entwickeln, muss die Medizin verstehen, wie der verhängnisvolle Prozess genau vonstattengeht. Noch aber gibt es einige Rätsel zu lösen. Zum Beispiel ist nicht vollständig geklärt, wie die Beschaffenheit und der Typ von Krebszellen die Streuung in den Körper beeinflusst. Die bösartigen Zellen der meisten Ersttumoren sind „epithelialen Ursprungs“: Sie vermehren sich stark, und sie bilden Kontakt mit ihren Nachbarn, um im Verband zu wachsen.

Die Fragen

Können diese epithelialen Tumorzellen in andere Gewebe des Körpers eindringen? Oder müssen sie erst die sogenannte epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) durchmachen? Mesenchymale Zellen brechen ihre Zell-zu-Zell-Kontakte auf und lösen sich eher aus einem Verband. Dann verschaffen sie sich Zugang zu einem Gefäß und wandern durch das Blut, verlassen den Kreislauf wieder und besiedeln ein anderes Gewebe im Körper.

Die Münchner Forscher haben zunächst Brustkrebszellen bestimmter Mäuse in tumorfreie Mäuse verpflanzt. Sie haben die entstehenden Tumore analysiert und aus Blut und Knochenmark wieder potenzielle Krebszellen isoliert. Dabei, so Olivier Gires, „haben wir gezeigt, dass diese Zellen aus Blut und Knochenmark wirklich aus dem Ersttumor stammen.“

Die weiteren Ergebnisse

Doch diese streuenden Tumorzellen variierten in ihrem Typ sehr stark: Einige blieben mehr epithelial und bildeten entsprechend viele Kontakte zu anderen Zellen aus und vermehrten sich. Aber sie hatten auch klassische Eigenschaften mesenchymaler Zellen in geringem Umfang gewonnen. Andere der isolierten Tumorzellen hatten hingegen eine starke oder komplette EMT durchgemacht. Letztere waren kaum in der Lage, Metastasen in der Lunge zu bilden und wenn, dann nur sehr spät. Anders als die mehr-epithelial-leicht mesenchymalen Zellen. „Diese epithelialen Tumorzellen mit einem leicht mesenchymalen Drift besiedelten die Lungen sehr stark“, sagt Gires.

In Kooperation mit Prof. Hongxia Wang von der Universität Shanghai haben die Münchner Forscher die Ergebnisse für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs bestätigt. „Wir konnten zudem zeigen, dass die Expression des epithelialen Oberflächenproteins EpCAM auf Tumorzellen im Blut und im Knochenmark der Patientinnen ein Maß für eine geringe EMT und für die Metastasenbildung und das Überleben darstellt“, erklärt Gires.

Und der klinische Nutzen?

Der direkte Benefit für die Patienten ist noch begrenzt, da es sich um Grundlagenforschung handelt. Eine potenzielle Anwendung in der Zukunft könnte laut Gires sein: Wenn man aus dem Blut von Brustkrebspatientinnen EpCAM-positive Zellen isoliert und die molekularen Eigenschaften dieser Zellen untersucht, also zum Beispiel die Expression des therapeutisch relevanten Oberflächenmolekül HER2, kann man nach den Erkenntnissen unserer Studie zumindest davon ausgehen, dass man mit der angestrebten Therapie höchstwahrscheinlich auch die metastatischen Zellen trifft. „Um dies zum Nutzen der Patientinnen einsetzen zu können, sagt der Münchner Molekularbiologe, „sind selbstverständlich klinische Studien notwendig, die die beschriebenen Optionen stützen.“

Beschreibung komplexes Schema:

Patienten, die an metastasierendem Brustkrebs (MBC) leiden, haben eine schlechte Prognose. In der vorliegenden Studie wurde die Rolle der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) bei der Bildung von Lungenmetastasen durch im Blut und im Knochenmark vorhandene Tumorzellen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass zirkulierende und disseminierte Tumorzellen im Blut bzw. im Knochenmark, die einen epithelialen Phänotyp beibehalten haben, aber durch eine partielle EMT mesenchymale Attribute gewonnen haben, die Hauptquelle für Lungenmetastasen in einem Tiermodell des MBC sind. Anschließend wurden diese Ergebnisse in einer Kohorte von Patientinnen mit Brustkrebs validiert. Hier war die Expression des Epithelmarkers EpCAM mit der Bildung von Metastasen und einem schlechten klinischen Verlauf verbunden.

Titel der Originalarbeit

Xiao Liu, Junjian Li, Bruno Loureiro Cadilha, Anamarija Markota, Cornelia Voigt, [...], Javier Suárez, Sebastian Kobold, Olivier Gires & Hongxia Wang.
Epithelial-type systemic breast carcinoma cells with a restricted mesenchymal transition are a major source of metastasis
Science Advances 2019; 5: 6, eaav4275

Quelle: KUM