Das dynamische Chromatin

Scheinbar, auf den ersten Blick, haben die Forschungsprojekte von Prof. Peter Becker und seinen Kollegen nichts mit Medizin zu tun. Auf den zweiten Blick sehr wohl. „Wir beleuchten an Modellorganismen, wie das Chromatin die Aktivität von Genen beeinflusst“, sagt der Direktor des Instituts für Molekularbiologie des Adolf-Butenandt-Instituts der LMU, „und die daran beteiligten molekularen Mechanismen ähneln sich über die Organismen hinweg“ – egal, ob man sie nun in einer simplen Hefezelle betrachtet oder einer menschlichen Zelle. „Deshalb gehört unsere Forschung über die grundlegende Steuerung der Genaktivität in eine medizinische Fakultät“, unterstreicht der Wissenschaftler – zumal, wie sich jüngst herausgestellt hat, bei der Krebsentstehung unter anderemgenau jene Prozesse verändert sind, die die Münchner Forscher aufklären.

Peter Becker ist Sprecher des Sonderforschungsbereichs (SFB) „Chromatin – Aufbau und Vererbung von Struktur und Genaktivität“ der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Gleich sechs Teams seines Lehrstuhls am Adolf-Butenandt-Institut der LMU formieren die „Keimzelle“ dieses SFB und decken „einen ziemlich guten Bereich innerhalb des Oberthemas ab“, wie Prof. Becker sagt. Das Chromatin ist die verpackte Form des Erbmoleküls DNA, deren Doppelhelix sich um ganz bestimmte Proteine windet, vor allem um verschiedene Histone, aber auch andere „Nicht-Histon- Proteine“. Grundeinheit dieses Knäuels aus DNA und Eiweißen sind die im Elektronenmikroskop deutlich sichtbaren Nukleosomen. Durch die Komplexbildung mit den Eiweißen verkürzen sich die langen DNA-Stränge um das 10.000- bis 50.000-fache, so dass der Zellkern kompakt bleibt.

Die genaue Lokalisation der Nukleosomen im Chromatin stellt sich als wichtig heraus.

Allerdings muss sich die mehr oder weniger dicht gepackte Struktur immer wieder lokal öffnen, und zwar genau dann, wenn die Zellmaschinerie die in den Genen abgespeicherte Bauanleitung für die Produktion zellulärer Proteine „abliest“. Dieser Vorgang wird im Fachjargon als Transkription bezeichnet, und zu seinen Hauptakteuren zählen wiederum spezialisierte Proteine, die RNA-Polymerase und die Transkriptionsfaktoren. Früher dachten die Forscher, dass es bei der Steuerung dieses Prozesses allein auf diese Moleküle ankommt. Die Transkriptionsfaktoren tasten die DNA der Gene ab, suchen Erkennungssequenzen und binden daran. Die RNA-Polymerase liest dann die Erbinformation ab – am rechten Gen zur rechten Zeit. Heute wissen die Forscher: „Die einzelnen Gene den Transkriptionsfaktoren und der RNA-Polymerase erst einmal zugänglich zu machen, ist der grundlegendste Regulationsmechanismus bei der Transkription“, betont Prof. Becker. Die Münchner Forscherteams haben wesentlich dazu beigetragen, den Prozess en detail zu analysieren. Davon zeugen inzwischen dutzende Veröffentlichungen in oft hochrangigen wissenschaftlichen Journalen.

Über die Struktur des Chromatins und seiner Proteine wird Transkription gesteuert. Offenbar besitzt das Chromatin von vornherein eher offene, leicht zugängliche Bereiche und eher verschlossene Regionen, die gar nicht genutzt werden. „Und wir sehen mehr und mehr ein kompliziertes Wechselspiel zwischen den Transkriptionsfaktoren und vielen Enzymen, die die Chromatinstruktur öffnen, schließen, dynamisch halten, vernetzen und so weiter“, sagt der LMU-Forscher. Wahrscheinlich sind aberhunderte Eiweiße im Spiel, die beispielsweise die Histone chemisch modifizieren, indem sie ihnen „Methylgruppen“ oder „Acetylgruppen“ anheften. Damit verändert sich die Qualität des Chromatins – es öffnet oder schließt sich wieder. Und auch nur leicht veränderte Histon-Varianten beeinflussen die Transkription erheblich. Dann gibt es „kleine Energie verbrauchende Maschinen“, wie Peter Becker sie nennt. Diese ATPasen schieben die Nukleosomen im Chromatin hin und her, bauen sie auseinander, fügen neue Histon-Varianten ein: „So schaffen sie ganz lokal Zugang zu den Genen.“ Sprich: Auch die genaue Lokalisation der Nukleosomen im Chromatin stellt sich als wichtig heraus.

An der Transkription eines Gens sind Dutzende Transkriptionsfaktoren beteiligt.

Die meisten der am Chromatin herumbastelnden Enzyme kommen in ganzen Familien vor, deren Mitglieder sich ähneln, aber eben auch unterscheiden und so auch unterschiedliche Zielpunkte im Chromatin ansteuern. Viele der Enzyme arbeiten zusammen, teilweise „mit komplexer Kombinatorik“, so Prof. Becker. An der Transkription eines Gens sind nicht, wie früher gedacht, nur eine Handvoll Transkriptionsfaktoren beteiligt, sondern Dutzende. Das alles erschwert die molekulare Analyse des Genoms erheblich. Aufgrund dieser Komplexität hantieren die Wissenschaftler inzwischen mit anspruchsvollen Methoden, die das ganze Genom ins Visier nehmen und mit Techniken, die exakt verraten, welches Enzym unter welchen Umständen an welches Gen bindet.

Die sechs LMU-Arbeitsgruppen des SFB beleuchten die Prozesse rund um Chromatin und Genaktivität an unterschiedlichen Modellorganismen – die Bäckerhefe, die Fruchtfliege Drosophila, der Krallenfrosch Xenopus sowie Maus und Mensch. „Die vielen Modelle sind wichtig“, sagt Peter Becker, der selbst bei der Fruchtfliege die Dosis-Kompensation der Gene auf den X-Chromosomen beleuchtet. Weibliche Körperzellen der Insekten besitzen zwei X-Chromosomen, männliche nur ein X- und dafür ein viel kleineres Y-Chromosom. Damit die Fliegenmännchen genau die gleiche Dosis X-chromosomal codierter Proteine erhalten wie die Weibchen, werden alle Gene auf dem X-Chromosom der männlichen Zellen doppelt abgelesen.

„Das Chromatin steuert diesen überlebenswichtigen Prozess“, erklärt der LMUForscher. Eine entscheidende Stellschraube dabei ist der „Dosage Compensation Complex“, der aus fünf Proteinen und zwei so genannten RNA-Molekülen besteht. Eines der Eiweiße verändert ein bestimmtes Histon, indem es eine „Acetylgruppe“ anfügt, worauf die Nukleosomenketten locker und zugänglich bleiben. Die Acetylierungen findet man immer genau da im Chromatin, wo sich Gene befinden und wo die Enzyme der Transkriptions-Maschinerie passieren müssen. Das Spannende: Bis vor kurzem dachten Biologen, dass beim Menschen die Dosis X-chromosomal codierter Gene ausschließlich auf einem anderen Weg geregelt wird. Demnach legen Körperzellen von Frauen sämtliche Gene auf einem ihrer beiden X-Chromosomen still, indem sich das Chromatin zusammenzieht zu einer undurchdringbaren Masse. Zudem zeigt sich: Auch beim Menschen werden alle X-Chromosomen doppelt so häufig abgelesen. Wie genau, das weiß noch niemand. Doch wahrscheinlich sind daran prinzipiell ähnliche Mechanismen im Spiel wie bei der Fruchtfliege.

Quelle: Jahresbericht 2011 (Text und Bildnachweis)