Medizinische Fakultät
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Heisenberg-Stipendium - Die Rolle von Rho-GTPasen in der Pathophysiologie des peripheren Nervensystems: Untersuchungen zum Rho-Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor Frabin/FGD4

Schwann-Zellen sind die Gliazellen des peripheren Nervensystems (PNS). Die Regulation von Proliferation, Migration, Zellpolarität, Zell-Matrix-Adhäsion und Veränderungen der Zellform sind Voraussetzungen, damit Schwann-Zellen Axone umhüllen und myelinisieren können. Bei allen diesen Vorgängen spielen Rho- GTPasen, ihre Regulatoren und ihre Effektoren eine zentrale Rolle. Der Antragsteller konnte kürzlich zeigen, dass Mutationen im FGD4-Gen, das einen Rho-GTPase- Regulator, den Nukleotidaustauschfaktor Frabin, kodiert, zu einer demyelinisierenden erblichen Neuropathie beim Menschen führen. Das Projekt verfolgt drei Strategien, um die Bedeutung von Frabin für die Entwicklung, Struktur, Funktion und Regeneration des peripheren Nervensystems aufzuklären: (1) Welche Aspekte der Schwann-Zell-Biologie werden durch Frabin reguliert und sind im Frabin-defizienten PNS gestört? Welche Rho-GTPasen werden von Frabin aktiviert?(2) Mit hypothesenorientierten Ansätzen sollen mögliche Verbindungen zwischen Frabin und zell- und molekularbiologischen Konzepten untersucht werden, die in Schwann-Zellen von Bedeutung sind und durch Rho-GTPasen beeinflusst werden. (3) Mit Hilfe von explorativen Ansätzen sollen weitere molekulare und zelluläre Mechanismen, an denen Frabin beteiligt ist, identifiziert werden.Diese Ziele sollen durch verschiedene komplementäre in vivo- und in vitro-Ansätze erreicht werden. Zentrale Aspekte dieses Projekts sind die Generierung und Analyse einer Frabin-„knockout“-Maus und biochemische Untersuchungen zur Rho-GTPase- Spezifität von Frabin. Des Weiteren sollen Untersuchungen zu möglichen Verbindungen von Frabin zu Phosphoinositol-Signalwegen, Zellpolarität, vesikulärem Transport, Wachstumsfaktor- und Neurotrophin-Signalkaskaden und Interaktionen zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix erfolgen. Der Vergleich der Expressionsprofile von Wildtyp- und Frabin-defizientem peripheren Nervengewebe und die Suche nach Proteinen, die mit Frabin interagieren, werden Gene und molekulare Prozesse aufdecken, die für normale und gestörte Schwann-Zell- Funktionen von Bedeutung sind.

Quelle: GEPRIS (Text), Universitätsklinikum (Bildnachweis)