Medizinische Fakultät
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Schlüssel zur Schleuse

09. Februar 2017

Ionenkanäle befördern elektrisch geladene Teilchen in die Zelle und sind so an der Steuerung lebenswichtiger Prozesse beteiligt. Doch einige dieser Durchlässe müssen erst mithilfe von Adapterproteinen freigeschaltet werden.

Schlüssel zur Schleuse Schematische Darstellung des Aktivierungsmechanismus von TRPC4- und TRPC5-Kanälen (links geschlossen, rechts offen). An der Aktivierung sind Kanalproteine (Blau), Adapterproteine (Orange), PIP2 (Grün) und Diacylglycerol (Türkis) beteiligt. Bild: M. Mederos, LMU

Ionenkanäle sind Proteine, die durch zelluläre Membranen reichen und wie Schleusen den Transport elektrisch geladener Teilchen ermöglichen. Im Organismus sind sie an zahlreichen lebenswichtigen Prozessen beteiligt. Doch um diese Funktionen erfüllen zu können, müssen sie gleichsam freigeschaltet werden. LMU-Forscher um Professor Dr. Michael Mederos y Schnitzler und Dr. Ursula Storch vom Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie der LMU, haben nun einen bisher unbekannten Aktivierungsmechanismus entschlüsselt, bei dem zusätzliche molekulare Adapter eine wichtige Rolle spielen. Über ihre Ergebnisse berichten sie im Fachjournal PNAS.

Entdeckt haben die LMU-Wissenschaftler diesen Mechanismus an den Ionenkanälen TRPC4 und TRPC5, die zu einer Familie von Kationenkanälen gehören. Sie kommen in verschiedenen Zellen und Geweben vor und leiten Natrium- und Calciumionen in die Zelle. Wie TRPC4 und TRPC5 aktiviert werden, war bislang nicht klar. „Es gab dazu widersprüchliche Beobachtungen“, sagt Mederos y Schnitzler. Nun konnten die Forscher zeigen, dass die Aktivierung ohne die Mithilfe bestimmter Adapterproteine nicht funktioniert. Diese Proteine sind im inaktiven Zustand genauso wie ein weiteres Molekül, das mit PIP2 abgekürzt wird, an den Ionenkanal gebunden. Die enzymatische Spaltung von PIP2 führt zu einer Strukturänderung des Kanals, durch die auch die Adapterproteine abgelöst werden. Dieser Prozess macht den Weg für den intrazellulären Botenstoff Diacylglycerol frei, der die Aktivierung der Kationenkanäle abschließt.

Damit konnten die Wissenschaftler zeigen, dass TRPC4 und TRPC5 entgegen der bisher gängigen Meinung für Diacylglycerol empfindlich sind. Im Unterschied zu anderen Ionenkanälen derselben Familie werden sie aber nicht direkt durch Diacylglycerol aktiviert, vorgeschaltet sind die Adapterproteine als dynamische Regulatoren. Diese Funktion eines molekularen Adapters war bisher völlig unbekannt.

Da die Adapterproteine abhängig von ihrer Lokalisation innerhalb der Tumorzelle das Tumorwachstum beeinflussen und TRPC4- und -5-Kanäle in vielen Tumorzellen exprimiert sind, ist diese dynamische Interaktion auch medizinisch relevant. Somit stellen diese Kanal-Adapterprotein-Komplexe interessante Angriffspunkte für die Arzneimittelentwicklung dar.

Titel der Originalarbeit

Storch, Ursula; Forst; Anna-Lena, et al.; Mederos y Schnitzler, Michael; Gudermann, Thomas
Dynamic NHERF interaction with TRPC4/5 proteins is required for channel gating by diacylglycerol
PNAS 2017 114 (1) E37-E46

Quelle: Pressemitteilung LMU (Text und Bildnachweis)