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Ein wichtiger Schnitt zur Entzündung

08. Februar 2016

Das weit verbreitete Enzym Dicer spaltet RNA in kurze Abschnitte. LMU-Forscher zeigen, wie diese molekulare Schneidemaschine damit zur Entstehung von Atherosklerose beiträgt, und identifizieren einen neuen Ansatzpunkt für Therapien.

zellen MiR-103 Expression in Endothelzellen (vWF) aus humanen atherosklerotischen Plaques. Abbildung: IPEK

Atherosklerose entsteht, wenn Ablagerungen in den Gefäßinnenwänden zu chronischen Entzündungen führen und die Gefäße verengen. Das kann den Blutfluss behindern oder ganz blockieren und schließlich einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen. Verursacht werden die chronischen Entzündungen durch Zellen des Immunsystems, die sich an entzündlich aktivierte Zellen der Gefäßinnenwand – sogenannte Endothelzellen – anheften und die Bildung atherosklerotischer Plaques bewirken. Ein Team um den LMU-Mediziner Andreas Schober vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten am Klinikum der LMU hat nun gezeigt, dass das in Zellen weit verbreitete Enzym Dicer bei der Aktivierung der Endothelzellen eine wichtige Rolle spielt und die entsprechenden Mechanismen aufgeklärt. Dabei identifizierten die Wissenschaftler auch eine potenzielle neue Zielstruktur für die Atherosklerose-Therapie. Die Ergebnisse der neuen Studie werden aktuell im Fachmagazin Nature Communications vorgestellt.

Das Enzym Dicer spielt eine wichtige Rolle bei der Spaltung von RNA in sehr kurze Abschnitte, die als mikroRNAs (miRNAs) bezeichnet werden. Diese RNA-Schnipsel tragen wesentlich zur Regulation der Genaktivität bei und kontrollieren zahlreiche Zellfunktionen – für einzelne miRNAs wurde bereits gezeigt, dass sie auch die entzündliche Aktivierung von Endothelzellen regulieren. „Bisher war allerdings völlig unklar, inwiefern Dicer in den Endothelzellen Atherosklerose beeinflusst und welche Mechanismen hinter der entzündlichen Aktivierung stecken“, sagt Schober.

Spezifische Blockade

Um die Rolle von Dicer näher zu untersuchen, schalteten die Wissenschaftler das Dicer-Gen in den Endothelzellen atherosklerotischer Mäuse aus. „Daraufhin lagerten sich weniger Immunzellen an das Endothel an und die Mäuse entwickelten weniger Atherosklerose“, berichtet Schober. „Außerdem fanden wir, dass in Endothelzellen ohne Dicer die Produktion einer bestimmten mikroRNA, bezeichnet mit miR-103, stark reduziert ist.“ Wie die Wissenschaftler zeigen konnten, hemmt sie ein Gen, das als KLF4 bezeichnet wird und entzündungshemmende Mechanismen in Gang setzt. Das heißt: Die mikroRNA, die unter dem Einfluss von Dicer entsteht, fördert auf diese Weise die entzündliche Aktivierung der Endothelzellen und trägt so zur Entstehung von Atherosklerose bei.

Als die Wissenschaftler die Bindung von miR-103 an das KLF4-Gen mithilfe sogenannter Target Site Blocker (TSB) verhinderten, hefteten sich weniger Immunzellen an das Endothel an und die Bildung atherosklerotischer Plaques war reduziert. Target Site Blocker sind aus wenigen RNA-Bausteinen aufgebaute Moleküle, die sehr spezifisch die Interaktion einer mikroRNA mit einer ganz bestimmten Zielsequenz blockieren. Im Gegensatz zu anderen Inhibitoren mit ähnlicher Wirkung beeinträchtigen Target Site Blocker andere Zielgene der mikroRNA nicht. „Mit unserem gegen KLF4 gerichteten Target Site Blocker konnten wir die entzündungsfördernden Effekte von miR-103 spezifisch in Endothelzellen aufheben“, sagt Schober, „damit stellt dieser Ansatz eine vielversprechende neue Strategie für die Behandlung von Atherosklerose dar.“

Quelle: Pressemitteilung LMU (Text), Universitätsklinikum (Bildnachweis)