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Zelltod auslösen

menssen Dr. Antje Menssen

Kontrolle ist alles, wenn es darum geht, im Körper die Vermehrung von Zellen in geordneten Bahnen laufen zu lassen. Mehrere Gene und die nach ihrer Anweisung gebauten Proteine sind in verschiedenen molekularen Signalwegen daran beteiligt, ungebremstes Wachstum von vornherein zu verhindern oder, falls es dennoch dazu gekommen ist, die betreffenden Zellen sterben zu lassen. Manche dieser Gene bzw. Proteine sind für die Zellteilung besonders wichtig. Zum Beispiel c-MYC, „das als eine entscheidende Stellschraube grundlegende Prozesse wie Zellwachstum und Zellteilung, aber auch den programmierten Zelltod von Tumorzellen steuert“, erklärt Prof. Heiko Hermeking.

In verschiedenen Tumoren - etwa bei Brust- und Dickdarmkrebs -produzieren die Krebszellen eine Überdosis des Proteins. Der Biologe und seine Kollegin Dr. Antje Menssen vom Pathologischen Institut der LMU sowie Forscher der Universität Aachen und des Karolinska-Instituts Stockholm haben nun einen entscheidenden molekularen Mechanismus beschrieben, der c-MYC mit mehreren anderen wichtigen Proteinen in Krebszellen in Verbindung bringt. „Die Entdeckung“, sagt die Forscherin „kann den Weg ebnen für neue Therapien gegen Krebs.“

Weil eine Überdosis c-MYC so verheerend wirken kann, wird das Protein sozusagen mit Netz und doppeltem Boden überwacht: Nur bei bestimmten Wachstumssignalen wird das c-Myc-Gen in gesunden Zellen aktiviert und das Protein hergestellt. Dagegen ist c-MYC in der Hälfte aller Tumore permanent aktiv, etwa durchmutationsbedingte Aktivierung von Signalmolekülen, die die c-MYC Produktion steuern. Und nicht nur das: Seltsamerweise schaltet c-MYC selbst seine eigenen Sicherungsmechanismen aus. „Niemand wusste, wie das passiert“, sagt Prof. Hermeking.

"Eine solche Behandlung könnte besonders effektiv und weniger toxisch wirken"

Doch die Forscher hatten als weiteren molekularen Schurken in diesem bösen Spiel SIRT1 im Verdacht. Denn in menschlichen Zellen blockiert dieses Protein ein anderes Eiweiß, das Zellaltern und Zelltod auslöst. In verschiedenen Experimenten zeigten die Wissenschaftler: c-MYC aktiviert SIRT1 gleich mehrfach. Erstens schaltet es das Enzym NAMPT ein, ohne das SIRT1 nicht funktioniert. Zweitens bindet und blockiert c-MYC ein Protein, das SIRT1 normalerweise hemmt. So wird der Weg frei für SIRT1, das seinerseits den Abbau von c-MYC unterbindet: Die Folge: eine Art Teufelskreis, bei dem sich c-MYC und SIRT1 in der Krebszelle anhäufen. Dabei wird sie unsterblich.

Aus den Erkenntnissen ergeben sichwomöglich therapeutische Konsequenzen – zumindest für jene 50 Prozent aller Krebsarten, in denen c-MYC übermäßig hergestellt wird. Denn die entdecktenMechanismen sind dermaßen elementar für das Überleben der Tumorzellen, dass ihre Hemmung mit Medikamenten das Krebswachstum bremsen könnte. So genannte Inhibitoren gegen SIRT1 und NAMPT werden bereits in mehreren klinischen Studien getestet. Für vielversprechend halten die Forscher eine kombinierte Therapie, bei der die beiden Enzyme gehemmt werden. „Eine solche Behandlung“, erklärt Dr.Menssen, „könnte synergistisch wirken und wäre damit vielleicht besonders effektiv und weniger toxisch.“

Quelle: Jahresbericht 2011 (Text und Bildnachweis)

Literatur: Menssen A, Hydbring P, Kapelle K, Vervoorts J, Diebold J, Lüscher B, Larsson LG, Hermeking H:
"The c-MYC oncoprotein, the NAMPT enzyme, the SIRT1-inhibitor DBC1, and the SIRT1 deacetylase form a positive feedback loop"
PNAS online (2011) doi: 10.1073/pnas.1105304109