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Stabile Gentherapie

rudolph Privatdozent Dr. Carsten Rudolph
arbeitet am Dr. von Haunerschen Kinderspital und ist Gründer der Firma "ethris GmbH"

Viele hunderte seltene, oft tödliche Krankheiten beruhen auf Mutationen in einzelnen Genen, die chemisch aus der Erbsubstanz DNA bestehen. Seit langem versuchen Wissenschaftler, mit der Gentherapie manche dieser Erkrankungen zu heilen. Gentherapie bedeutet klassischerweise: Meist mit Hilfe von Viren oder durch Injektion der „nackten“ DNA eine gesunde, im Labor hergestellte Version des jeweiligen Gens in Körperzellen der Patienten einzuschleusen. Der Transfer soll die ausfallende Funktion des fehlerhaften Gens kompensieren. Doch was bestechend und fast trivial klingt, hat sich als schwierig und riskant erwiesen. Entweder das eingeschleuste Gen erreicht nicht sein Ziel, den Zellkern, oder aber die eingesetzten Viren oder die nackte DNA fügen sich wahllos in die Erbsubstanz der Körperzellen ein, so dass schlimmstenfalls Krebs entstehen kann. Privat-Dozent Dr. Carsten Rudolph vom Dr. von Haunerschen Kinderspital am Klinikum der Universität München und seine Kollegen haben eine andere Art der Gentherapie entwickelt, die ohne DNA und Viren auskommt und die sie als „Transkript-Therapie“ bezeichnen. In ersten Versuchen mit Mäusen hat das Verfahren seine Feuertaufe bestanden

"Wir bekommen richtig robuste Moleküle"

Das Team nutzt für seinen Ansatz so genannte messenger-RNA (mRNA – auch als Transkript bezeichnet). Ein Gen ist eine molekulare Bauanleitung für ein Protein.Wird ein Protein hergestellt, liest die Zellmaschinerie die Bauanleitung ab und erstellt sozusagen eine Abschrift, eben die entsprechende mRNA. Auf Basis der nun in ihr verschlüsselten Bauanleitung entsteht das Eiweiß. Das bedeutet: Man kann auch mRNAs für eine Gentherapie verwenden. Das Problem: Natürlicherweise zerfallen mRNAs extrem schnell – zu schnell, um den gewünschten Effekt zu entfalten.

Deshalb haben Dr. Rudolph und seine Kollegen eine Methode entwickelt, mit der sich mRNA chemisch modifizieren und so stabiler machen lässt. „Wir bekommen richtig robuste Moleküle“, sagt der Pharmazeut, „die sich sogar mehrmals anwenden lassen und in geringen Mengen wirken.“ Überdies löst das veränderte Molekül keine Entzündungen aus. Das aufgrund seiner Eigenschaften SNIM-RNA (für „Stabile Nicht Immunogene mRNA“) genannte Biopharmakon kann deshalb als nacktes Molekül in ausgewählte Zellen oder Gewebe gespritzt werden.

Für einen ihrer Tierversuche mit der neuen Methode wählten die Forscher Mäuse, die an einer erblich bedingten tödlichen Lungenerkrankung leiden – und erzielten „einen großen Erfolg“, wie Dr. Rudolph betont. Den Nagern fehlt aufgrund eines Gendefekts ein bestimmtes Protein, das „Surfactant Protein B“ (SP-B). Doch atmeten die Mäuse ein Aerosol mit SP-B-codierender SNIM-RNA ein, funktionierten ihre Lungen bis zum Studienende einwandfrei. „Sie lebten auch deutlich länger als üblich“, unterstreicht der Forscher. Und zumindest bei den Mäusen war die Therapie sicher und gut verträglich.

Um das Verfahren so schnell wie möglich praxistauglich für den Menschen zu machen, haben die Wissenschaftler die Firma ethris GmbH gegründet. Ziel, wie Carsten Rudolph sagt: „die SNIM-RNAs lokal zu verabreichen“. Beispielsweise zur Behandlung der Mukoviszidose und zur Knochenregeneration.

Quelle: Jahresbericht 2011 (Text und Bildnachweis)

Literatur: Kormann MSD, Hasenpusch G, Aneja MK, Gabriela Nica G, Flemmer AW, Herber-Jonat S, Huppmann M, Mays LE, Illenyi M, Schams A, Griese M, Bittmann I, Handgretinger R, Hartl D, Rosenecker J, Carsten Rudolph C:
"Expression of therapeutic proteins after delivery of chemically modified mRNA in mice"
Nature Biotechnology 29 (2011) 154–157